Dès 1943, il s'intéresse au cinéma d'animation. Combinant le jeu d'acteurs et de marionnettes, il remporte un prix au festival de Cannes en 1946 avec Un rêve de Noël, film qui attire l'attention du monde entier sur le talent de la nouvelle école tchécoslovaque d'animation. Il imagine un personnage, Monsieur Prokouk, qu'il anime avec ingénuité dans une série (de M. Prokouk rond-de-cuir, 1947, à M. Prokouk acrobate, 1959) tournée dans les studios de Gottwaldov. Dans la pantomime Inspiration (1949), il utilise de petites figurines de verre en guise d'acteurs. Un moyen métrage, le Roi Lavra (1950), adaptation de la satire écrite par Karel Havlíek Borovskÿ, précède le Trésor de l'île aux oiseaux (1952), un conte de fées qui mêle les techniques du film de marionnettes et celles du dessin animé, dans un style qui évoque les miniatures persanes. Séduit par le mélange des techniques, il poursuit ses expériences dans Voyage dans les temps préhistoriques (1954) et, surtout, dans Aventures fantastiques (1958), qui s'inspire de manière très libre de Jules Verne en tentant de faire revivre à l'écran la magie des illustrateurs des livres de l'écrivain, ou avec le Baron de Crac (1961), d'après Gottfried Bürger, le Dirigeable volé (1967) et Sur la comète (1970), ces deux derniers films empruntant également leur fantaisie à l'univers de Jules Verne. Digne héritier de Méliès, Zeman surprend, intrigue, enchante, brouille les cartes, traverse le monde des apparences pour rejoindre celui de l'onirisme. Qu'il suive à la trace les aventures hautes en couleur de trois mousquetaires égarés dans la guerre de Trente Ans (Chronique d'un fou, 1964) ou qu'il ressuscite le merveilleux scientifique et fantastique d'un Jules Verne, Zeman ne se départit jamais d'une ambiance ludique, satirique, voire curieusement ironique, qui lui permet de faire « passer » un message rationaliste et progressiste tout en suivant une trame à la fois spectaculaire et poétique. La figure de Sindbad le marin lui a inspiré plusieurs courts métrages, tandis que l'Apprenti sorcier (1977), réalisé d'après un conte de fées de la tradition populaire de Lusace, lui a permis de retrouver la forme classique du dessin animé. Bricoleur de génie, Karel Zeman a construit un univers qui est loin de ne s'adresser qu'aux enfants. Chez lui, l'imagination est au pouvoir et la technique en perpétuelle métamorphose.
